Efectos secundarios

 Gracias a Postpsiquiatría descubro la traducción de dos artículos de Marcia Angell, ex-redactora jefe del New England Journal of Medicine, que ayudan a entender muy bien la encrucijada en la que se encuentra la psiquiatría en el momento actual, empujada por el enfoque psicofarmacológico y el mercado afín. Acá van algunos extractos que me parece que plantea una de las preguntas que es importante afrontar:

 

"Cuando se encontró que los psicofármacos afectaban a los niveles de neurotransmisores en el cerebro, como se evidenció principalmente por los niveles de sus productos de degradación en el líquido espinal, surgió la teoría de que la causa de las enfermedades mentales es una anormalidad en las concentraciones cerebrales de estas sustancias, que se podrían contrarrestar específicamente con el fármaco adecuado. Por ejemplo, como se encontró que clorpromazina disminuía los niveles de dopamina en el cerebro, se postuló que  las psicosis del tipo de la esquizofrenia eran causadas por un exceso de dopamina. Posteriormente, como ciertos antidepresivos aumentaban los niveles del neurotransmisor serotonina en el cerebro, se postuló que la depresión estaba causada por escasez de serotonina. Estos antidepresivos con fluoxetina o citalopram se llaman inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) ya que previenen la reabsorción de serotonina por la neurona que las liberó, de modo que permanecerá más en la sinapsis para activar otras neuronas. Por tanto, en lugar de desarrollar un fármaco que encaje con una anormalidad conocida, se postulado una anormalidad que encaje con el fármaco.

Esto es una acrobacia de la lógica, como señalan los tres autores. Es muy posible que fármacos que afecten a los niveles de ciertos neurotransmisores puedan aliviar síntomas, incluso si estos neurotransmisores no tienen nada que ver directamente con la enfermedad (e incluso es posible que el alivio de los síntomas se produzca completamente por algún otro modo de acción). Como Carlat dice, “Por la misma razón, se podría argumentar que la causa de toda condición dolorosa es una deficiencia en opiáceos, dado que los fármacos analgésicos opiáceos activan los receptores opiáceos en el cerebro”. Similarmente, se podría argumentar que la fiebre está causada por falta de aspirina. 

Pero el principal problema con la teoría es que después de décadas tratando de probarla, los investigadores siguen con las manos vacías. Los tres autores documentan el fracaso de los científicos para encontrar buenos datos en su favor. El funcionamiento de los neurotransmisores parece ser normal en las personas con enfermedad mental antes del tratamiento. En palabras de Whitaker: Antes del tratamiento, los pacientes diagnosticados de esquizofrenia, depresión, y otros trastornos psiquiátricos no sufren de ningún “desequilibrio químico” conocido. Sin embargo, cuando una persona comienza a recibir medicación psiquiátrica, la cual, de una manera u otra, es como arrojar una piedra en el mecanismo neuronal usual, su cerebro comienza a funcionar ….., anormalmente.  

 

(...)

¿Cómo actúan los fármacos?. Después de todo, independientemente de la teoría, esto es una cuestión práctica. En su apasiónate libro, “Las nuevas drogas del emperador”, Kirsch describe sus 50 años como científico tratando de responder esta pregunta sobre los antidepresivos. Cuando el comenzó su trabajo en 1995, su principal interés estaba en el efecto de los placebos. Para estudiarlos, él y su colega revisaron 38 ensayos clínicos publicados que comparaban varios tratamientos para la depresión con placebos. O comparaban psicoterapia con ausencia de tratamiento. La mayoría de tales ensayos duraron entre 6 y 8 semanas, y en este tiempo, los pacientes tendían a mejorar algo incluso sin ningún tratamiento. Pero Kirsch encontró que los placebos fueron tres veces más efectivos que la ausencia de tratamiento. Esto no les sorprendió particularmente. Lo que si les sorprendió fue el hecho de que los antidepresivos fueran solo marginalmente mejor que los placebos. Cuando se juzgan con escalas utilizadas para medir la depresión, los placebos tuvieron el 75% de efectividad de los antidepresivos. Kirsch decidió entonces repetir su estudio examinando un conjunto de datos más completo y normalizado.

Los datos que utilizó se obtuvieron de la “Administración para Alimentos y Medicamentos de USA” (FDA) en lugar de la bibliografía publicada. Cuando las compañías buscan la aprobación de la FDA para comercializar un nuevo medicamento, deben remitir a la agencia todos los ensayos clínicos que ellos han financiado. Los ensayos son usualmente a doble ciego y controlados con placebo, esto es, los pacientes participantes son asignados al azar para recibir bien el fármaco o placebo, y ni ellos ni su médico sabe a cuál de ambos ha sido asignado. A los pacientes se les dice sólo que ellos pueden recibir un fármaco activo o un placebo, y también sobre los efectos adversos que pueden experimentar. Si dos ensayos muestran que el fármaco es más efectivo que placebo, el fármaco generalmente se aprueba. Pero las compañías pueden financiar tantos ensayos como quieran, muchos de los cuales pueden ser negativos, esto es, que fracasan en mostrar efectividad. Todo lo que necesitan es sólo dos ensayos positivos. Los resultados de los ensayos de un mismo medicamento pueden diferir por muchas razones, incluyendo cómo se ha diseñado y llevado a cabo el mismo, su tamaño, y el tipo de pacientes estudiados.

Por razones obvias, las compañías farmacéuticas se garantizan que los resultados positivos se publiquen en revistas médicas y que los médicos los conozcan, mientras que los negativos frecuentemente languidecen ocultos en los archivos de la FDA, que los considera una información con dueño y por tanto confidencial. Esta práctica causa un sesgo enorme en la bibliografía médica, en la educación médica, y en las decisiones de tratamiento.

Kirsch y sus colegas utilizaron la “ley de libertad de información” para obtener revisiones de la FDA de todos los ensayos clínicos controlados con placebo, fueran positivos o negativos, remitidos para la aprobación inicial de seis de los fármacos antidepresivos más ampliamente utilizados aprobados entre 1987 y 1999 -Prozac® (fluoxetina), Paxil® (paroxetina), Zoloft® (sertralina), Celexa® (citalopram), Serezone® (nefazodona) y Effexor® (venlafaxina)-. Este conjunto de datos es mejor que el que se utilizó en el estudio previo, no sólo por incluir estudios negativos, sino porque la FDA impone criterios uniformes de calidad a los ensayos que revisa, y no todo el material de investigación del anterior estudio de Kirsch se había remitido a la FDA como parte de la solicitud de aprobación.

En total, hubo 42 triales de 6 fármacos. Muchos de ellos fueron negativos. En general, los placebos mostraron una efectividad del 82% de la del fármaco activo, cuando se media con la  escala de Hamilton para la depresión (HAM-D), una medida ampliamente utilizada de los síntomas de depresión. La diferencia promedio entre el fármaco y el placebo fue solo de 1,8 puntos en la HAM-D, una diferencia que aunque estadísticamente significativa, es clínicamente insignificante. Los resultados fueron los mismos para los seis fármacos: todos fueron igualmente impresionantes. A pesar de ello, como los estudios positivos fueron ampliamente publicitados, mientras que los negativos fueron ocultados, el público y la profesión médica llegó a creer que estos fármacos eran antidepresivos altamente efectivos.

Kirsch también tropezó con otro hallazgo inesperado. En su anterior estudio y en los trabajos de otros, él observó que incluso tratamientos que no fueron considerados antidepresivos, como hormona tiroidea sintética, opiáceos, sedantes, estimulantes, y algunos fitoterapéuticos, fueron tan efectivos como los antidepresivos para aliviar los síntomas de depresión. Kirsch escribe, “Cuando se administran como si fueran antidepresivos, fármacos que incrementan, que disminuyen, o que carecen de efecto alguno, sobre la serotonina, todos alivian la depresión en el mismo grado”. Lo que tenían en común todos estos fármacos “efectivos” era que producían efectos colaterales, sobre los cuales se había avisado a los pacientes que podrían experimentar.

Es importante que los ensayos clínicos, particularmente aquellos que tienen que ver con estados subjetivos como depresión, permanezcan doble ciego, sin que los pacientes ni sus médicos conozcan si están recibiendo o no un placebo. Esto previene que tanto los pacientes como sus médicos imaginen mejorías que no hay, cosa que es más probable si él cree que el agente que le está siendo administrado es un fármaco activo y no un placebo.  Al confrontarse con el hallazgo de que casi cualquier medicamento con efectos colaterales fue ligeramente más efectivo en tratar la depresión que un placebo inerte, Kirsch especulo que el padecimiento de efectos colaterales en los individuos que reciben el fármaco los capacitó para adivinar correctamente que ellos estaban tomando tratamiento activo -y esto se confirmó con entrevistas con los pacientes y médicos- lo cual hizo más probable que informaran mejorías. Sugiere que la razón por la que los antidepresivos parecen actuar mejor en aliviar la depresión grave que en los menos graves, reside en que los pacientes con síntomas graves probablemente son tratados con dosis altas y por tanto experimentan más efectos colaterales.

Para investigar más a fondo si los efectos colaterales sesgaron las respuestas, Kirsch miró algunos ensayos que emplearon placebos “activos” en lugar de inertes.  Un placebo activo es aquel que por sí mismo produce efectos colaterales, como atropina -un fármaco que selectivamente bloquea la acción de cierto tipo de fibras nerviosas-. Aunque no es un antidepresivo, la atropina causa, entre otras cosas, una notable sequedad de boca. En ensayos que utilizaron atropina como placebo, no hubo diferencias entre el antidepresivo y el placebo activo. Ambos tienen efectos colaterales de un tipo u otro, y ambos dieron cuenta del mismo nivel de mejoría. Kirsch informó sobre otros hallazgos extraños en los ensayos clínicos con antidepresivos, incluyendo la ausencia de una curva dosis-respuesta -esto es, dosis altas no funcionan mejor que dosis bajas- lo cual es extremadamente improbable para fármacos verdaderamente efectivos. Poniendo todo esto junto, escribe   Kirsch, se llega a la conclusión de que la relativamente pequeña diferencia entre fármacos y placebos puede que no sea un efecto real del fármaco en absoluto. En su lugar, podría ser un efecto placebo aumentado, producido por el hecho de que algunos pacientes habían roto el cegado y reconocieron si tomaban fármaco o placebo. En lugar de comparar los fármacos con placebo, hemos comparado placebos “normales” con placebos “extra-fuertes”."